Helicobacter Pylori: dijagnostički testovi u primarnoj praksi

Dijagnostički testovi za Helicobacter pylori (H.Pylori) se mogu podijeliti na invazivne i neinvazivne – najčešće bazirano na potrebi za endoskopijom. Tehnike dijagnostike takođe mogu biti direktne (kultura, mikroskopski dokaz prisustva mikroorganizma) ili indirektne (koristeći ureazu ili imuni odgovor kao marker bolesti). Izbor testa zavisi o brojnim činiocima – poglavito cijeni, dostupnosti, kliničkoj situaciji, prevalenci infekcije u datoj populaciji, kao i pretohodnoj upotrebi inhibitora protonske pumpe (PPI) i/ili antibiotika koji mogu uticati na rezultate testa.

Kada testirati pacijenta?

Iako postoje brojni klinički scenariji u kojima je primjereno testirati na H. Pylori, vodič preporučen od strane Američkog Kolegija Gastroenterologa se čini kao najprikladniji, s obzirom na cjelovitost pristupa. Prema istome, testiranje na H. Pylori treba ponuditi u sljedećim situacijama:

1. samo ako se planira tretman u slučaju pozitivnosti na H. Pylori
2. u pacijentata sa MALT limfomom, aktivnim peptičkim ulkusom ili sa prethodnom anamnezom dokazanog peptičnog ulkusa
3. test-and-treat (testiraj i tretiraj u slučaju pozitivnosti) strategija je dokazano efikasna i ekonomična u pacijenata sa prostom, neistraženom dispepsijom koji su mlađi od 55  godina i nemaju alarmirajuće simptome (krvarenje, anemija, rana sitost, neobjašnjeni gubitak na tjelesnoj težini, progresivna disfagija, odinofagija, rekurentni vomitus, porodična anamneza na GI malignitet, lična anamneza za GI malgnitet)
   1. u vezi sa prethodnom tačkom, potrebno je uzeti u obzir lokalne posebnosti, pa je tako dobna granica za BiH prema našim istraživanjima niža – i iznosi 45 godina za muškarce i 50 godina za žene
4. Odluka koji test primijeniti ovisi bitno o tome da li pacijentu treba uraditi EGD-skopiju, kao i o snazi, slabostima i troškovima svakog od pojedinačnih testova. 

Indikacije za testiranje

Nekomplicirani duodenalni ulkus– H.pylori je prisutna u većine pacijenata sa nekompliciranim duodenalnim ulkusima, pa kao rezultat toga smatra se da nijedan dijagnostički test nije ekonomski isplativ, te da je tretman indiciran već u prisustvu ulkusa. To posebice važi za zemlje poput naše u kojima se ipak, iako nema jasnih literaturnih podataka o prevalanci infekcije, smatra da je ista jako visoka.

Nekomplicirani gastrični ulkus– H. Pylori je takođe prisutna u većine pacijenata sa nekompliciranim gastričnim ulkusom. Međutim, u zadnje vrijeme se u literaturi pojavljuju brojni radovi koji ukazuju na značajan udio H. Pylori negativnih gastričnih ulkusa – obično asociranih sa korištenjem nesteroidnih antireumatika. Današnji stavovi su da ukoliko je dostupan, testiranje treba napraviti biopsijskim ureaza tetstom već prilikom inicijalne endoskopske dijagnostike.

Krvareći ulkusi želuca i duodenuma– prisustvo skorašnjeg krvarenja ima veliki uticaj na dijagnostičku tačnost različitih metoda za dokazivanje H. Pylori. U ovoj situaciji su važeće preporuke da se primjeni urea izdisajni test, koji je na žalost u našoj zemlji rijetko dostupan. Stoga je generalni konsenzus da se u našim uslovima ide na empirijski tretman.

Ostale indikacije– u ostale indikacije spadaju situacije kao što je pozitivna anamneza na peptički ulkus (u pacijenata koji nikada nisu bili tretirani), funkcionalna dispepsija, prije početka planirane dugotrajne terapije sa NSAID, u pacijenata sa idiopatskom trombocitopenijskom purpurom (broj trombocita se može popraviti nakon eradikacijskog tretmana), te u pacijenata sa neobjašnjenom sideropenijom.

Tipovi testova

Dijagnostički testovi se mogu podijeliti u 2 glavne grupe, endoskopske i neinvazivne.

U endoskopske testove spadaju:

• brzi biopsijski ureaza test (CloTest i slični)
• histološka analiza prisutnosti mikroorganizma
• braš (brush) citologija
• bakterijska kultura sa antibiogramom

Neinvazivni testovi uključuju:

• urea izdisajni test
• serološki testovi
• test prisustva H. Pylori antigena u stolici
• PCR – Polymeraza chain reaction
• testovi pljuvačke
• testovi urina
• 13C-urea krvni test

S obzirom da bi detaljna rasprava o slabostima i prednostima svakog od navedenih testova oduzela previše vremena, u daljem tekstu će biti govora o testovima koji su najčešće dostupni u našoj zemlji.

Serološki testovi

Ovo je vjerovatno najkontroverzniji tip testova, s obzirom na sa jedne strane njihovu ubikvitarnu primjenu, a opet sa druge na vrlo čestu pogrešnu interpretaciju nalaza koja se sreće u svakodnevnoj praksi. Na žalost iako jeftini i lako primjenjivi, serološki testovi koji koriste ELISA tehniku za detekciju IgG antitijela, imaju ozbiljno ograničenje u pogledu njihove tačnosti. Velike studije opisuju uniformno visoku senzitivnost (90-100%), ali jako varijabilnu specifičnost (76-96%) sa tačnošću koja se kreće od 83 do 98%.

Testiranje na IgG antitijela na H.Pylori je najčešće korištena tehnika iako postoje studije koje opisuju mogućnost da testiranje na IgA može otkriti infekciju u lažno pozitivnih IgG slučajeva, uz ipak nešto nižu opštu senzitivnost i specifičnost. Postoji mogućnost testiranja na IgM (kakva se ponekada nudi u laboratoriji JZU UKC Tuzla) ali ovaj test ima ograničenu kliničku vrijednost i za dijagnozu i za terapiju, s obzirom da infekcija sa H.Pylori uglavnom već dugo traje prije nego pokaže simptome, pa je otuda i upitna svrha detekcije antitijela akutnog odgovora.

Brzi testovi (kakvi se mogu primjeniti u svakoj ordinaciji, čak i kod kuće) koji uglavnom detektuju IgG antitijela su se do skoro smatrali vijabilnom alternativom invazivnim modalitetima, ali njihova rutinska primjena u takve svrhe više nije preporučljiva zbog loše preciznosti. Netačni rezultati se posebno često mogu očekivati u starijih osoba i u osoba sa cirozom jetre.

Na osnovu gore iznesenog vidi se da je serološki nalaz na H. Pylori antitijela potrebno vrlo oprezno interpretirati i da je znanje o ograničenjima testa apsolutni preduslov za pristup bilo kakvom ozbiljnijem tretmanu pacijenta. Mogući pristupi pacijentu sa pozitivnom ili negativnom serologijom na H.Pylori uključuju:

• u pacijenta sa potvrđenom ulkusnom bolešću ili sa visokim rizikom za infekciju, razumno je inicirati tretman po prispjeću pozitivnog nalaza serologije, a u slučaju prispjeća negativnog nalaza, potvrditi isti drugim tipom testa, a koji nije baziran na serologiji;
• u pacijenta sa niskom vjerovatnoćom za infekciju, negativan test je od pomoći za isključenje infekcije. Primjer bi bio mlad pacijent sa prostom dispepsijom, bez alarmirajućih simptoma i bez znakova sugestibilnih za ulkusnu bolest, posebice ako dolazi iz urbane populacije gdje je prevalenca infekcije ipak manja. Pozitivan test je prije lažno pozitivan nalaz u ovakvoj kliničkoj situaciji, te bi drugi tip testa trebao biti primjenjen za potvrdu infekcije.

Drugi bitan faktor koji unosi konfuziju jeste kontrolni nalaz nakon eradikacijske terapije. Pad titra i prelazak u nedetektabilne vrijednosti je sugestibilan za izlječenje infekcije. Studije opisuju da pad titra IgG antitijela za oko 50% nakon 3 mjeseca od završetka eradikacione terapije predstavlja snažan prediktor izlječenja, pa tu činjenicu treba koristiti u kliničkoj praksi. Posebna prednost kada je u pitanju region TK jeste što laboratorij JZU UKC Tuzla serološko testiranje na H.Pylori radi po kvantitativnoj metodi pa je dinamiku titra lako pratiti. Uobičajeni doktrinarni pristup bi dakle bio da se serologija ponovi otprilike 3-6 mjeseci (bolje za 6 ako pacijent nema simptome) i da se verificira pad titra. Ukoliko je potvrda eradikacije potrebna ranije, onda treba primjeniti neki od bržih i preciznijih metoda.

Test prisustva H. Pylori antigena u stolici

Otkriće prisustva H. Pylori u stolici inficiranih pacijenata je dalo naučnu osnovu za razvoj fekalnih testova za detekciju prisustva antigena bakterije. Test ima razumno visoku dijagnostičku preciznost sa senzitivnošću od 94 i senzitivnošću od 92 procenta. Test je takođe jako precizan za potvrdu eradikacije sa senzitivnošću detekcije iste 4 nedelje nakon terapije od 90-95%, a postoje i manje studije koje sugerišu visoku preciznost detekcije eradikacije (95%) i do 7 dana nakon terapije. Oprez je potreban u pacijenata sa gastrointestinalnim krvarenjima u kojih su opisani lažno pozitivni nalazi, vjerovatno zbog unakrsne reaktivnosti sa sastojcima krvi. Takođe kao i svi ureaza bazirani testovi, istodobno korištenje inhibitora protonske pumpe dramatično povećava učestalost lažno pozitivnih nalaza, ali ne i istodobno korištenje ranitidina.

Posebnu pažnju treba obratiti na novije testove koji se, nasuprot gore navedenim koji se izvode u laboratorijama, mogu izvoditi u uslovima ambulanti primarne prakse. Ovi testovi imaju dosta varijabilnu tačnost prema izvještajima koja se kreće od 87 do 95% kada je u pitanju specifičnost i 67 do 83% kada je u pitanju senzitivnost, pa ih ne treba poistovijetiti.

Brzi ureaza test

Ovaj test spada u invazivne, endoskopske testove i od skoro je u ograničenim indikacijama dostupan i u Endoskopskoj jedinici Klinike za interne bolesti JZU UKC Tuzla, a u bliskoj budućnosti i u rutinskoj primjeni. Biopsije antruma želuca se koriste za izvođenje testa, odnosno preciznije, testira se aktivnost ureaze u biopsijskim uzorcima. Tehnika uključuje uzimanje 1-2 biopsijska uzorka sluznice antruma želuca koji se stavljaju u agar koji sadrži ureu i pH reagens. Ureaza prisutna u H.Pylori djeluje na ureu razlažući je na amonijev jon koji podiže pH vrijednost, a što opet mijenja boju agara. Pozitivnost se da primjetiti već unutar 1 sat, a definitivan rezultat se dobija nakon 24 sata. Veći broj biopsijskih uzoraka povećava senzitivnost testa.

Prednost ove tehnike je u tome što se radi o relativno jeftinom testu, ali koji zahtijeva invazivnu i skupu endoskopsku proceduru. Ipak, zbog cijene se preferira naspram histološke analize. Senzitivnost se kreće do 95%, a specifičnost ide i do 100%, što ga svrstava u red preciznijih testova. Lažno pozitivni rezultati su iznimno rijetki, dok se lažno negativni sreću u pacijenata sa skorašnjim GI krvarenjem, te u onih koji su na terapiji sa PPI ili H2 blokatorima. Stoga negativan test u pacijenata na terapiji ovim lijekovima ne isključuje prisutnost infekcije. Navodi se da je wash-out period, nakon kojeg se mogu očekivati razumno tačni rezultati nakon prekida terapije, otprilike 4 nedelje.

Histološka analiza

Histološka analiza zahtijeva veći broj biopsijskih uzoraka iz različitih regiona želuca, uz visoke troškove naknadne analize. Stoga se rijetko rutinski koristi, a povezena je i sa mogućnošću greški uzorkovanja, s obzirom da je gustoća invazije bakterije različita u različitim regionima želuca. Takođe je podložna interobserverskoj varijabilnosti.

Umjesto zaključka

Na kraju još par bitnih opaski. S obzirom na činjenicu da je trenutno najefikasnija trojna terapija ona koja uključuje PPI sa klaritromicinom i amoksicilinom, u kontekstu dostupnosti ovih lijekova na esencijalnim listama, nema razloga insistirati na drugim protokolima, posebice ako se uzme u obzir činjenica da je multidrug rezistencija H.Pylori ozbiljan problem sa kojim se susrećemo u praksi.

Dodatno, u našim uslovima, posebice u situacijama gdje se očekuje veća stopa infekcije, njeno duže trajanje kao i mogućnost rezistencije, opravdano je razmišljati i o 10-dnevnoj trojnoj terapiji. Dobro poznavanje dostupnosti i dijagnostičke tačnosti, kao i ograničenja testova, takođe je vrlo bitan preduslov uspješnog tretmana, a koji opet treba biti dio osnovne domene ljekara porodične medicine.